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饿死癌细胞与抗癌的全局观

2016-09-27 18:42:52   

 浙江医科大学第二医院和浙江大学肿瘤研究所的晁明和胡汛等人“饿死癌细胞”的研究(发表于2016年8月的eLife上)在中国引发了轰动。不过,要全面认识这种抗癌突破既需要时间,也需要更为宽广的视野,也同时既要全面理解饿死癌症的疗法,也要高屋建瓴地了解人类抗癌的主要战略和策略。

  现在报道的饿死癌细胞并非是小苏打就能饿死癌细胞,而是血管堵塞(阻断癌细胞的血供)、化疗药物和小苏打共同起作用,小苏打只是破坏癌细胞赖于吸收血液中的食粮——葡萄糖的帮手的作用,这个帮手就是乳酸(乳酸可分解为氢离子和乳酸根),由于碱基与氢离子结合,形成不稳定的碳酸,乳酸中的乳酸根就不能单独帮助癌细胞获取葡萄糖。

  尽管被称为“靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术”(TILA-TACE)对一组40例病人都产生了效果,即100%有效,但是根据循证医学的原则,还需要观察更多的病例来判断这一疗法。所以,目前杀死(饿死)癌细胞并非是小苏打,而是血管堵塞、药物和小苏打三者共同作用的结果。

  由此,需要追溯饿死癌细胞的起源和历史。1971年,哈佛大学教授佛克曼(Folkman)首次提出,肿瘤生长需要新生血管,因此切断肿瘤血管可以饿死癌细胞。因为没有血供的肿瘤一个月还长不到1毫米,但拥有血管的肿瘤3天就能长到原来体积的16000倍。此后,美国癌症协会对近6000例肿瘤自然消退的病人进行研究发现,癌症自然消退的根本原因在于肿瘤血管被破坏。

  1994年8月,哈佛大学癌症研究中心对7只“lewis肺癌小鼠”进行试验,用天然的“肿瘤血管抑制剂”喂食lewis肺癌小鼠2周,7只小鼠肿瘤全部消失。这说明饿死癌细胞至活动物身上是部分成立的。但是,动物试验的结果对人可能并非一样,因为仅仅靠阻断肿瘤新血管的生成(阻断血供)并不能轻易饿死癌细,因为癌细胞只要有一点点葡萄糖就可以存活,而且即便完全断绝血供,癌细胞也可以像熊一样冬眠,一旦血供恢复,又会死灰复燃。同时,阻断肿瘤长出新血管也有可能阻断正常组织和细胞的血管,造成像化疗和放疗那样伤及无辜的后果。

  所以,从全局来看,饿死癌细胞需要结合其他方法来实施,例如在使用抗细胞增殖的化疗药物时,同时用控制血管生长的药物阻止肿瘤产生新血管,双管其下,最大限度地杀灭癌细胞。由此,形成了一种抗细胞增殖和抗血管生成的联合治疗方式,简称A+策略。

  A+策略中的抗血管生成的药物有多种,其中最基本的就是血管内皮生长因子抑制剂,可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF是重要的促血管生成因子,不仅由肿瘤细胞分泌,也可由肿瘤相关的间质细胞分泌,具有刺激血管生成、血管发生、炎症形成和增加血管渗透性等作用。所以,美国食品与药物管理局(FDA)批准的第一个血管生成抑制剂贝伐单抗(Bevacizumab)就是针对VEGF的人源化单克隆抗体,通过抑制VEGF与其受体间的相互作用以及下游通路的激活,抑制新生血管生成。

  尽管在临床中A+策略被证实有一定效果,但也存在着耐药性、副作用以及标志物筛选比较困难的缺陷。所以,这种“原教旨主义”的饿死癌细胞的策略并非是单一使用,而是与抗癌药物联合使用,并且疗效并不完全肯定。浙江大学研究人员的饿死癌细胞方法当然有创新(添加小苏打),但与“原教旨主义”的饿死癌细胞也有区别,即不是阻断肿瘤新血管的生成,而是阻断肿瘤原有的血供(堵塞血管)。如果今后有更多病例证明中国这种改进的饿死癌细胞方式更有效,当然是抗癌疗法的一种巨大进步。

  另一方面,人类的抗癌更需要跳出饿死癌细胞的方式,而要从科学发展的前沿和从全局来理解和探索。在人类癌症基因组图谱计划(TCGA)、全基因组关联分析(GWAS)等研究完成后,美国相继提出了三个癌症登月计划。其中最全面的是2016年1月12日美国总统奥巴马在其任期内最后一次国情咨文演讲中提出的,并任命副总统拜登为该计划负责人。

  这个癌症登月计划有10大主要内容:建立全国性的患者网络,允许患者提交肿瘤样本进行基因组检测,并与研究人员分享他们的检测与临床治疗数据;建立一个专门的癌症免疫疗法临床试验网络,加强对这种疗法进行研究;加强癌症抗药性研究;建立癌症数据共享系统;加强对儿童癌症致病因素的研究;减少癌症及其治疗的副作用;加强癌症预防和早期检测;对患者标本进行追溯分析,从而更好地预测标准疗法的治疗结果;建立人体肿瘤动态化三维图像;开发确定肿瘤性质与测试治疗效果的新工具。

  另外两个癌症登月计划分别是Nantworks和Chan Soon-Shiong分子医学研究所提出的“癌症登月计划2020”和MD安德森“癌症登月计划”。前者提出,对癌症只采用一种治疗方法往往很难奏效,而将多种具有毒副作用的治疗方法联合使用也并非解决之道。相反,要用综合性的解决方案,为患者提供全面协调的个性化医疗服务。其中的核心是促进联合免疫疗法的发展,使其成为癌症患者的新一代标准疗法。后者提出,要以免疫疗法、靶向癌症特异性基因突变的靶向疗法和药物组合疗法为主进行癌症治疗。

  英雄所见略同,美国的三个癌症登月计划都提出了以免疫疗法和根据个人基因组进行个性化的肿瘤防治,因为过去长期以来人们都是通过手术、药物、放疗和化疗来抗击癌症,尽管有疗效,但并不十分理想。因此,在治疗方面,免疫疗法和根据个人基因的个性化治疗将是今天和未来人类抗癌的重要策略。更重要的是,人类征服癌症应当以预防为主和以预防为先,因为机体的免疫系统能够在细胞发生恶性转化之前及时发现并阻止癌症的发生。

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责任编辑:徐锋